دسته بندي ادجوانت ها

تلاش براي قرار دادن ادجوانت ها در دسته هاي مجزا براي آسان شدن استفاده از آن­ها گاهی به علت تاثیرات مشابه و همچنین اثرات متعدد بیولوژیکی مشکل می شود. یک طبقه بندي مفید از انواع مختلف مواد محرك سیستم ایمنی توسط ادنلان و تاچت پیشنهاد شده است. در بررسی اخیر، سه نوع متداول ترکیبات محرك سیستم ایمنی یعنی خود ادجوانت ها، ناقل هاي غیر زنده و حامل ها  مطرح می شوند. از جمله ادجوانت هاي شناخته شده می توان به نمک هاي آلومینیوم، ساپونین، دي یا تري پپتید مورامیل، مونوفسفریل لیپیدA، جسم سلولی برخی میکروارگانیسم ها مانند برتدلا پرتوزیس 4 در واکسن [1]DPT سایتوکین ها و انواع بسیار دیگري اشاره کرد. حامل هایی که بیشتر، به تحریک سلول های T کمک می کنند شامل توکسین هاي باکتریایی، اسیدهاي چرب و وکتورهاي زنده می باشند. دسته ناقل ها شامل امولیسیون هاي روغن معدنی (به عنوان مثال ادجوانت فروند ناقص)، امولسیون های روغنی زیست تجزیه پذیر (مانند امولیسیون هاي محتوي روغن بادام زمینی)، سورفاکتانت هاي کوپلیمرتوده اي غیریونی ، لیپوزوم ها و پلیمر میکروسفرهاي زیست تجزیه پذیر را در بر می گیرد [[i]].

مکانیسم عمل ادجوانت ها

علیرغم سال ها تحقیق، مکانیسم عمل ادجوانت ها تنها تا حدودي شناخته شده است. به طور کلی به نظر می رسد که آنها سبب افزایش میزان عرضه آنتی ژن و پایداري آن شده و یا به عنوان یک تعدیل کننده سیستم ایمنی عمل می­کنند. یک ادجوانت به تنهایی ممکن است بیش از یک مکانیسم عمل داشته باشد. براي مثال، ادجوانت هایی که به حفظ ساختار آنتی ژن کمک می کنند، می توانند علاوه بر بهبود کیفیت واکسن، سبب افزایش عمر مفید آن گردند. ادجوانت هایی که بر ارائه آنتی ژن تاثیر می گذارند، می توانند در نقاط بیشماري از این فرآیند پیچیده موثر باشند. در طول یک پاسخ ایمنی، آنتی ژن باید به بافت هاي لنفاوي ثانویه (معمولا^“ گره هاي لنفاوي) برسند. اغلب این آنتی ژن ها توسط سلول هاي دندریتیک به گره هاي لنفاوي حمل می شوند. این سلول­هاي عرضه کننده آنتی ژن[2] (APC) همانند دندریتیک، ماکروفاژها، سلول هاي لنفوسیت B، آنتی­ژن ها را پردازش کرده و اپی توپ ها را در مولکول هاي مجموعه اصلی سازگاري بافتی[3] (MHC) به سلول های T ارائه می دهند. سلول­هاي دندریتیک، ماکروفاژها، سلول هايB و سایر سیگنال های مورد نیاز برای آغاز پاسخ ایمنی مانند تحریک کمکی توسط مولکول های خانواده B7 را فراهم می کنند. هر ادجوانتی که بتواند جذب آنتی ژن توسط این سلول ها را بهبود ببخشد، سبب افزایش بیان مولکول هاي محرك ایمنی یا مولکول هاي MHC شده و با افزایش مهاجرت سلولی به سوی گره های لنفاوی می تواند سبب بهبود پاسخ ایمنی گردد. برخی از ادجوانت ها، آنتی ژن ها را در محل تزریق به دام انداخته و ذخیره ي مداومی از آنتی ژن به صورت موضعی فراهم می کنند. این اثر دپو[4] ممکن است حذف آنتی ژن را توسط کبد کاهش دهد. امولسیون هاي روغنی مانند ادجوانت هاي فروند می توانند دپو هاي کوتاه مدتی را (8 تا 10 روز) که براي افزایش ایمنی مناسب است، شکل دهند. ادجوانت هاي میکروپارتیکل جدید می توانند دپو هاي طولانی مدت (1 تا 6 ماه) را شکل دهند و ممکن است مقدار مشخصی از آنتی ژن را به طور تدریجی رها کنند. سایر ادجوانت ها ممکن است با اشباع کردن سلول هاي کوپفر در کبد و با کاهش جذب کبدي آنتی ژن، موثر واقع شوند. این قبیل ادجوانت ها ممکن است مقدار آنتی ژن هاي در دسترس سلول هاي عرضه کننده آنتی ژن را افزایش دهند. این مکانیسم براي ادجوانت هاي مشتق پلی ساکاریدي، از جمله دکستران هاي سولفاته با وزن مولکولی بالا و دي اتیل آمینو اتیل[5] پیشنهاد شده است. برخی از ادجوانت ها هدف گیري آنتی ژن در سلول هاي عرضه کننده آنتی ژن را بهبود می بخشند. ادجوانت هاي ذره اي مانند نمک هاي آلومینیوم (آلوم) تشکیل توده ها را افزایش می دهند و این توده ها آسانتر فاگوسیتوز می شوند. پلیمرهاي کربوهیدرات نیز ممکن است از طریق اتصال به گیرنده هاي کربوهیدرات، آنتی ژن ها را به سمت سلول هاي عرضه کننده آنتی ژن راهنمایی کنند. پروتئین هاي حامل مانند سرم آلبومین گاوی [6](BSA) ، (KLH)[7] و توکسوئید دیفتری یا کزاز می توانند ازطریق جذب سلول های T کمکی، به ارا ئه ي هاپتن ها یا آنتی ژن هاي کربوهیدراتی کمک کنند. علاوه بر این به نظر می رسد تعدادي از ادجوانت ها، آنتی ژن را در بخش هاي خاصی از سلول هاي عرضه کننده آنتی ژن قرار می دهند و بر تحریک واکنش لنفوسیت T سایتوتوکسیک (CTL) اثر می گذارند. وقتی که سلول های T کمکی و CTL با آنتی ژن های موجود در مولکول های MHC II، خارج سلول از APC منشاء گرفته اند و توسط فاگوسیتوز جذب شده اند، اما آنتی ژن های موجود در مولکول های MHC I از سیتوپلاسم همه سلول های عرضه کننده مولکول های MCH I منشاء گرفته اند. اغلب ادجوانت ها می توانند به شکل موثری سلول های T کمکی و ایمنی همورال را تحریک کنند. به نظر می رسد تعدادي نیز همچون لیپوزوم ها، آنتی ژن ها را به مسیرهایی تحویل می دهند که منجر به نمایش در مولکول هاي MHCI و تولید پاسخ CTL می شوند. در برخی موارد ممکن است ارائه متقاطع آنتی ژن از دو مسیر مختلف در تولید CTL ها مهم باشد.

تاثیرگذاري بر سیستم ایمنی مکانیسم دیگري از فعالیت ادجوانت ها است.  مکانیسم تعدیل کننده سیستم ایمنی، سیستم ایمنی را توسط تغییر شبکه سایتوکاین تحریک می کند. اغلب ادجوانت ها توسط افزایش برخی سایتوکاین ها و کاهش غلظت انواع دیگر، بر نوع پاسخ ایمنی تاثیر می گذارند. سایتوکاین ها مانند اینترفرون گاما (-IFNγ)، اینترلوکین -2 (IL-2) و اینترلوکین-12 (IL-12)با پاسخ های نوع اول سلول T کمکی (Th1) وایمنی سلولی مرتبط هستند. اینترلوکین های 4، 6، 13 و احتمالا 10 با پاسخ های نوع دوم سلول T کمکی (Th2) و ایمنی هومورال مرتبط هستند. ادجوانت هایی همچون ساپونین ها از طریق تغییر در میزان این دو دسته از سایتوکاین ها، ممکن است ایمنی سلولی را نسبت به آنتی ژنی تحریک کنند که به صورت طبیعی فقط تولید آنتی بادي را تحریک می کند. تعدادي از ادجوانت هاي محرك سیستم ایمنی، بیان مولکول هاي محرك کمکی یا مولکول هاي MHC را روي سلول هاي عرضه کننده آنتی ژن به صورت مستقیم و یا توسط تولید سایتوکاین ها افزایش می دهند. براساس برخی از فرضیه هاي رایج، APC ابتدا باید فعال شود و سپس پاسخ ایمنی را آغاز کند. از نتایج یک مدل مطالعه شده چنین نتیجه گیري شد که این فعال سازي وقتی رخ می دهد که گیرنده هاي شناسایی الگو در سطح سلول هاي عرضه کننده آنتی ژن به نواحی محافظت شده در لیپوپلی ساکارید هاي باکتریایی، قندها، یا بخش هاي دیگر بچسبند. اگر این فرضیه درست باشد، امکان دارد ادجوانت ها با تقلید از این سیگنال هاي اصلی، عمل کنند. در حقیقت بسیاري از ادجوانت ها، مشتقات باکتریایی یا ترکیباتی مشابه، از پروتئین ها، کربوهیدرات ها یا DNA باکتری ها هستند. به هر حال این مدل نمی تواند در مورد ادجوانت هایی همچون امولسیون هاي روغنی، ساپونین ها یا آلوم صدق کند. مطابق مدل دوم، APC سیگنال هاي درونی آزاد شده توسط سلول هاي آسیب دیده، سلول هایی که دچار استرس شده اند و یا سلول هاي در حال مرگ را شناسایی می کند. تحقیقات نشان داده است که فیبروبلاست هاي نکروتیک یا رگ هاي خونی می توانند مانند ادجوانت هاي بسیار موثر عمل کنند. علاوه بر این می توان تاثیر بر عملکرد نوتروفیل ها را بعد از واکسیناسیون با برخی از ادجوانت ها مشاهده کرد[[iii]].

بطور کلی مکانیسم هايی که ادجوانت ها به وسیله آنها عمل می کنند عبارتند از:

الف- تاثیرگذاري بر سیستم ایمنی از طریق نوع سایتوکین هاي ترشح شده

ب- حفظ شکل فضایی آنتی ژن

پ- القاء لنفوسیت T سایتوتوکسیک

ت- تاثیر گذاری بر سلول های خاص

س- تولید دپو (ناحیه ای از بدن که در آن یک ماده مثل یک دارو می تواند تجمع یابد و یا ذخیره گردد و سپس از آنجا در بدن منشر می شود) [[ii]].

[1]جسم سلولی غیرفعال شده این باکتري در واکسن DPT هم به عنوان جزء ایمونوژن براي القاي پاسخ ایمنی و مصونیت در برابر سیاه سرفه و هم به عنوان یک ادجوانت براي دو توکسوئید به کار رفته در این واکسن یعنی توکسوئید دیفتري و کزاز عمل می­کند

[2] Antigen-Presenting Cells

[3] Major Histocompatibility Complex

[4] Depot Effect

[5] Diethylaminoethyl

[6] Bovine Serum Albumin

[7] Keyhole Limpet Hemocyanin